21.7 Ígræðslu- og krabbameinsónæmisfræði
21.7 Ígræðslu- og krabbameinsónæmisfræði
Námsmarkmið
Að þessum kafla loknum ættir þú að geta:
- útskýrt mikilvægi blóðflokkunar og hvað gerist ef ósamrýmanlegt blóð er notað við blóðgjöf
- lýst vefjaflokkun hvítfrumnavaka manna (HLA) fyrir líffæraígræðslu og hlutverki ónæmisbælandi lyfja við höfnunarvörnum
- útskýrt hvernig ónæmissvar getur haldið aftur af sumum krabbameinum og hvernig meðferðarbóluefni geta eflt slíkt svar
Ónæmissvör gegn ígræddum líffærum og krabbameinsfrumum eru mikilvæg viðfangsefni læknisfræðinnar. Framfarir í HLA-vefjaflokkun, skurðtækni og ónæmisbælandi meðferð hafa á síðustu 50 árum aukið mjög árangur líffæraígræðslna og stjórn á höfnun, þótt aðgengi, áhætta og árangur séu mismunandi eftir líffæri og einstaklingi. Vefjaflokkun greinir hvítfrumnavaka manna (HLA), sameindir vefjasamræmisfléttunnar (MHC), til að meta samræmi gjafa og þega. Ónæmissvör gegn krabbameini eru fjölbreyttari. Ónæmiskerfið getur greint og hamlað sumum æxlum, en æxlisfrumur geta einnig komist undan greiningu eða bælt staðbundið ónæmissvar.
Rh-þátturinn
Flokka má rauðkorn eftir mótefnavökum á yfirborði þeirra. Í ABO-blóðflokkakerfinu hefur fólk blóðflokk A, B, AB eða O eftir arfgerð. Rh-blóðflokkakerfið nær yfir fleiri mótefnavaka; D-mótefnavakinn skiptir mestu í venjulegri flokkun. Þegar sagt er að einstaklingur sé til dæmis A-jákvæður merkir það yfirleitt að D-mótefnavakinn sé til staðar, en A-neikvæður að hann skorti.
Mikilvæg afleiðing RhD-ósamræmis er rauðkornarofssjúkdómur fósturs og nýbura (mynd 21.30). RhD-neikvæður þungaður einstaklingur getur myndað anti-D eftir að RhD-jákvæð rauðkorn fósturs berast í blóðrás viðkomandi, til dæmis við fæðingu, blæðingu eða inngrip á meðgöngu. Næming veldur oft ekki sjúkdómi í fyrstu meðgöngu, en við síðari RhD-jákvæða meðgöngu geta anti-D-mótefni af flokki IgG farið yfir fylgju, rofið rauðkorn fósturs og valdið blóðleysi. Fyrirbyggjandi anti-D-ónæmisglóbúlín er gefið RhD-neikvæðum einstaklingi sem hefur ekki þegar myndað anti-D, samkvæmt gildandi verklagi, meðal annars á meðgöngu, eftir næmingaratburði og eftir fæðingu RhD-jákvæðs barns. Meðferðin bindur rauðkorn fósturs og stuðlar að hreinsun þeirra áður en varanlegt anti-D-ónæmissvar myndast; hún gagnast ekki ef næming hefur þegar átt sér stað.
Vefja- og líffæraígræðslur
Vefja- og líffæraígræðslur eru ónæmisfræðilega flóknari en rauðkornagjafir, einkum vegna fjölgenaeðlis og mikils erfðabreytileika MHC/HLA-sameinda. Fjölgenaeðli MHC merkir að fleiri en eitt MHC-gen skráir kynningarsameindir, en fjölbreytileiki MHC að fjölmargar samsætur eru til á hverju genasæti. Töflur 21.8 og 21.9 sýna eldri hlutaúrtak úr þessari ört stækkandi samsætuskrá. Þegar HLA-sameindir gjafalíffæris eru ólíkar sameindum þegans geta T-frumur greint græðlinginn sem framandi og hrundið af stað höfnun. Bráð frumumiðluð höfnun getur komið fram á vikum eða mánuðum með T-frumuíferð og vefjaskemmdum, en hraðbráð, mótefnamiðluð og langvinn höfnun hafa aðra tímasetningu og verkunarhætti. Lífsýni er metið ásamt starfsemi líffæris, mótefnum og öðrum klínískum upplýsingum; T-frumuíferð ein segir ekki alltaf til um endanleg afdrif græðlings.
| Gen | Fjöldi samsæta | Fjöldi mögulegra próteinþátta MHC I |
|---|---|---|
| 2132 | 1527 | |
| 2798 | 2110 | |
| C | 1672 | 1200 |
| E | 11 | 3 |
| F | 22 | 4 |
| 50 | 16 |
| Gen | Fjöldi samsæta | Fjöldi mögulegra próteinþátta MHC II |
|---|---|---|
| 7 | 2 | |
| 1297 | 958 | |
| DQA1 | 49 | 31 |
| DQB1 | 179 | 128 |
| DPA1 | 36 | 18 |
| DPB1 | 158 | 136 |
| 7 | 4 | |
| 13 | 7 | |
| 12 | 3 | |
| 13 | 5 |
Ónæmisbælandi lyf, svo sem takrólímus eða cýklósporín ásamt öðrum lyfjum, hafa aukið árangur ígræðslna, en HLA-samræmi skiptir enn máli og vægi þess er ólíkt eftir líffæri og ígræðslugerð. Mjög fjölbreytilegu HLA-genin eru meðal annars HLA-A, -B og -C í I. flokki og HLA-DP, -DQ og -DR í II. flokki. Eldra einföldunarlíkan miðaði við samræmi í að minnsta kosti 3–4 af sex meginmörkum, en nútímamat notar nákvæmari arfgerðarflokkun og tekur einnig mið af sértækum mótefnum þegans, líffæragerð og fleiri áhættuþáttum. Systkini sem eiga sömu líffræðilegu foreldra hafa hvert um sig 25 prósenta líkur á fullu HLA-samræmi, en margir þurfa óskyldan eða hálfsamgena gjafa. Alþjóðlegar skrár skipta einkum miklu við leit að gjafa blóðmyndandi stofnfrumna; líffæragjöf er jafnframt háð úthlutunarkerfum, blóðflokki, stærð, bráðleika og framboði. Fullkomið HLA-samræmi tryggir ekki árangur og skortur á líffærum og gjöfum takmarkar enn meðferð.
Við ósamgena ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna, sem meðal annars er notuð við sumum hvítblæðum og ónæmisbrestum á borð við SCID, geta þroskaðar T-frumur gjafans ráðist á vefi þegans og valdið hýsilssótt. Undirbúningsmeðferð dregur úr eða breytir blóðmyndun og ónæmissvari þegans en eyðir ónæmiskerfinu ekki alltaf að fullu. Bráð hýsilssótt leggst oft á húð, meltingarveg og lifur; langvinn gerð getur haft áhrif á fleiri líffæri. HLA-samræmi, ónæmisbæling eftir ígræðslu og meðhöndlun græðlings draga úr áhættu. Fjarlæging tiltekinna T-frumna getur minnkað hýsilssótt en einnig breytt hættu á sýkingu, endurkomu grunnsjúkdóms og því að græðlingur taki ekki við.
Ónæmissvör gegn krabbameini
Ónæmiskerfið getur haldið aftur af sumum veirutengdum krabbameinum. Kaposi-sarkmein tengist Kaposi-sarkmeinsherpesveiru, einnig nefndri herpesveiru manna 8 (HHV-8), og er mun algengara við skert ónæmi, til dæmis ómeðhöndlaða HIV-sýkingu eða ónæmisbælingu eftir líffæraígræðslu (mynd 21.31). Veiran getur þó verið til staðar án þess að krabbamein myndist og sjúkdómurinn getur einnig komið fram hjá fólki án þekkts alvarlegs ónæmisbrests. Langvinn sýking af lifrarbólguveiru B getur valdið lifrarkrabbameini og viðvarandi sýking af áhættugerðum vörtuveiru manna (HPV) meðal annars legháls-, endaþarms- og munnkokskrabbameini. Bóluefni gegn HBV og HPV fyrirbyggja sýkingu og draga þannig úr áhættu á þessum krabbameinum; þau meðhöndla ekki æxli sem þegar er myndað.
Samspili æxlis og ónæmiskerfis er oft lýst með þremur stigum ónæmismótunar krabbameins: útrýmingu, jafnvægi og undankomu. Við útrýmingu greina ósérhæfðar og sérhæfðar varnir æxlisvaka og eyða mörgum umbreyttum frumum. Ef sumar lifa getur myndast jafnvægi þar sem ónæmisþrýstingur heldur æxlinu tímabundið í skefjum en velur jafnframt fyrir afbrigðum sem komast betur undan. Við undankomu vex frumuhópur sem ónæmiskerfið ræður ekki við. Undankoma getur meðal annars falist í tapi eða breytingu æxlisvaka, skertri mótefnavakakynningu, virkjun ónæmishamlandi eftirlitsstöðva og myndun bælandi æxlisumhverfis; hún stafar því ekki aðeins af hraðri stökkbreytingu eða algjöru tapi sértækra vaka.
Þessi þekking hefur leitt til ónæmismeðferða sem efla eða beina svari gegn æxli. Krabbameinsmeðferðarbóluefni eru frábrugðin fyrirbyggjandi bóluefnum gegn sýklum: þau eru gefin fólki sem þegar er með krabbamein og miða að æxlisvökum eða nývökum. Þau geta verið gerð úr frumum sjúklings, angafrumum, æxlisefni eða skilgreindum vökum. Sipuleucel-T er samþykkt frumubundin meðferð við tilteknum langt gengnum blöðruhálskirtilskrabbameinum, en mörg önnur meðferðarbóluefni, meðal annars einstaklingsmiðuð nývakabóluefni, eru enn í klínískum rannsóknum. Árangur ræðst af krabbameinsgerð, vaka, æxlisumhverfi og öðrum meðferðum; ekki er hægt að gera ráð fyrir að ónæmisfrumur fjölgi sér alltaf hraðar en æxlið eða útrými því. Aðrar mikilvægar ónæmismeðferðir eru meðal annars eftirlitsstöðvahemlar, T-frumuflutningur og einstofna mótefni.
Ónæmiskerfið vinnur stöðugt með öðrum líffærakerfum að því að verja líkamann gegn sýkingum, fjarlægja skemmdar frumur og viðhalda vefjajafnvægi. Sömu öflugu verkunarleiðir geta þó valdið skaða ef þær beinast rangt eða eru óhóflegar, og sýklar eða æxli geta komist undan þeim. Ávinningur ónæmisvarna er því mikill, en heilsufar ræðst af jafnvægi, sértækni og stjórnun fremur en því að kerfið sé einfaldlega „kveikt“ eða „slökkt“. Við HIV-sýkingu er ónæmissvarið skert á tiltekinn og stigvaxandi hátt án meðferðar, en ónæmiskerfið hverfur ekki að öllu leyti.