99 Frumusamskipti

9.2 Útbreiðsla boðsins

Námsmarkmið

Í lok þessa hluta munt þú geta gert eftirfarandi:

Útskýrt hvernig binding bindils hrindir af stað boðmiðlun um alla frumuna
Lýst hlutverki fosfórunar í miðlun innanfrumuboða
Metið hlutverk annars stigs boðbera í boðmiðlun

Þegar bindill binst viðtaka er boðið flutt í gegnum himnuna og inn í umfrymið. Áframhald boðs á þennan hátt kallast boðmiðlun. Boðmiðlun á sér aðeins stað með frumuyfirborðsviðtökum, sem geta ekki víxlverkað við flesta hluta frumunnar, svo sem DNA. Aðeins innri viðtakar geta víxlverkað beint við DNA í kjarnanum til að hefja próteinmyndun.

Þegar bindill binst viðtaka sínum verða lögunarbreytingar sem hafa áhrif á innanfrumusvæði viðtakans. Lögunarbreytingar á utanfrumusvæðinu eftir bindingu bindils geta borist í gegnum himnusvæði viðtakans og virkjað innanfrumusvæðið eða tengd prótein. Í sumum tilfellum veldur binding bindilsins tvenndarmyndun viðtakans; þá bindast tveir viðtakar hvor öðrum og mynda stöðugan flóka sem kallast tvennd. Tvennd er efnasamband sem myndast þegar tvær sameindir, oft eins sameindir, tengjast saman. Þessi binding viðtakanna gerir innanfrumusvæðum þeirra kleift að komast í nána snertingu og virkja hvort annað.

Binding bindils hrindir af stað boðferli

Eftir að bindillinn binst frumuyfirborðsviðtaka setur virkjun innanfrumuhluta viðtakans af stað keðju atburða sem kallast boðferli, stundum boðfallsröð. Í boðferli víxlverka annars stigs boðberar, ensím og virkjuð prótein við sértæk prótein, sem virkjast síðan hvert af öðru í keðjuverkun sem leiðir að lokum til breytinga á ástandi frumunnar (Mynd 9.10), svo sem aukinna efnaskipta eða tjáningar tiltekinna gena. Atburðirnir í fallsröðinni gerast í röð, líkt og straumur rennur í á. Atburðir sem eiga sér stað fyrir tiltekinn punkt eru sagðir vera ofar í ferlinu, en atburðir eftir þann punkt eru sagðir vera neðar í ferlinu.

Myndræn tenging

This illustration shows the epidermal growth factor receptor, which is embedded in the plasma membrane. Upon binding of a signaling molecule to the receptor's extracellular domain, the receptor dimerizes, and intracellular residues are phosphorylated. Phosphorylation of the receptor triggers the phosphorylation of a protein called M E K by R A F. M E K, in turn, phosphorylates E R K. E R K stimulates protein translation in the cytoplasm, and transcription in the nucleus. Activation of E R K stimulates cell proliferation, cell migration and adhesion, and angiogenesis, which is the growth of new blood vessels. E R K inhibits apoptosis. — **Mynd 9.10.** Viðtaki húðvaxtarþáttar (EGF), EGFR, er viðtaka-týrósínkínasi sem tekur þátt í stjórnun frumuvaxtar, sáragræðslu og vefjaviðgerðar. Þegar EGF binst EGFR veldur fallsröð atburða neðar í ferlinu því að fruman vex og skiptir sér. Ef EGFR er virkjaður á röngum tíma getur stjórnlaus frumuvöxtur, krabbamein, átt sér stað.

Í ákveðnum krabbameinum er GTPasa-virkni RAS-G-próteinsins hindruð. Það þýðir að RAS-próteinið getur ekki lengur vatnsrofið GTP í GDP. Hvaða áhrif hefði þetta á frumuatburði neðar í ferlinu?

Boðferli geta orðið mjög flókin á skömmum tíma, því flest frumuprótein geta haft áhrif á mismunandi atburði neðar í ferlinu eftir aðstæðum innan frumunnar. Eitt ferli getur greinst í mismunandi lokaferli eftir samspili tveggja eða fleiri boðferla, og sömu bindlar eru oft notaðir til að koma af stað ólíkum boðum í mismunandi frumugerðum. Þessi breytileiki í svörun stafar af mismunandi próteintjáningu í mismunandi frumugerðum. Annar þáttur sem eykur flækjustigið er samþætting boða í ferlunum, þar sem boð frá tveimur eða fleiri mismunandi frumuyfirborðsviðtökum sameinast og virkja sömu svörun í frumunni. Þetta ferli getur tryggt að margar ytri kröfur séu uppfylltar áður en fruma skuldbindur sig til ákveðinnar svörunar.

Áhrif utanfrumuboða geta einnig magnast með ensímfallsröðum. Í upphafi boðsins binst einn bindill einum viðtaka. Virkjun viðtakatengds ensíms getur hins vegar virkjað mörg eintök af þætti í boðfallsröðinni og þannig magnað boðið.

Tengill á námsefni

Skoðaðu hreyfimynd af frumuboðskiptum á þessari síðu.

Aðferðir innanfrumuboðmiðlunar

Virkjun boðferlis veltur á því að ensím breyti frumuþætti. Margar gerðir ensímbreytinga geta átt sér stað og næsti þáttur neðar í ferlinu þekkir þær hverja á eftir annarri. Eftirfarandi eru nokkrir af algengari atburðum í innanfrumuboðmiðlun.

Fosfórun

Ein algengasta efnabreytingin í boðferlum er viðbót fosfathóps $({P O_{4}}^{3 -})$ við sameind, til dæmis prótein, í ferli sem kallast fosfórun. Fosfati má bæta við kirni, til dæmis GMP, til að mynda GDP eða GTP. Fosfötum er einnig oft bætt við serín-, þreónín- og týrósínleifar próteina, þar sem þau koma í stað hýdroxýlhóps amínósýrunnar (Mynd 9.11). Flutningur fosfatsins er hvataður af ensími sem kallast kínasi. Ýmsir kínasar eru nefndir eftir hvarfefninu sem þeir fosfóra. Fosfórun serín- og þreónínleifa virkjar oft ensím. Fosfórun týrósínleifa getur annaðhvort haft áhrif á virkni ensíms eða myndað bindiset sem víxlverkar við þætti neðar í boðfallsröðinni. Fosfórun getur virkjað eða óvirkjað ensím, og viðsnúningur fosfórunar, affosfórun með fosfatasa, snýr áhrifunum við.

Molecular structures of phosphoserine, phosphothreonine and phosphotyrosine are shown. In each molecule, a phosphate is attached to an oxygen on the amino acid. — **Mynd 9.11.** Í próteinfosfórun er fosfathópi $({P O_{4}}^{3 -})$ bætt við leifar amínósýranna seríns, þreóníns og týrósíns.

Annars stigs boðberar

Annars stigs boðberar eru litlar sameindir sem bera boð áfram eftir að binding boðsameindar við viðtaka hefur sett það af stað. Þessar sameindir hjálpa til við að dreifa boði um umfrymið með því að breyta hegðun tiltekinna frumupróteina.

Kalsíumjón er mikið notaður annars stigs boðberi. Styrkur frjálsra kalsíumjóna (Ca²⁺) inni í frumu er mjög lágur vegna þess að jónadælur í frumuhimnunni fjarlægja þær stöðugt með því að nota adenósín-5′-þrífosfat (ATP). Í boðskiptum er Ca²⁺ geymt í bólum í umfrymi, svo sem í frymisnetinu, eða sótt utan frá frumunni. Þegar boðskipti eiga sér stað hleypa bindilstýrð kalsíumjónagöng hærri styrk Ca²⁺, sem er til staðar utan frumunnar eða í geymsluhólfum innan frumunnar, inn í umfrymið og hækka þannig styrk Ca²⁺ þar. Svörun við aukningu á Ca²⁺ er breytileg og fer eftir frumugerðinni. Til dæmis leiða Ca²⁺-boðskipti í β-frumum brissins til losunar insúlíns, en í vöðvafrumum leiðir aukning á Ca²⁺ til vöðvasamdráttar.

Annar annars stigs boðberi sem er notaður í mörgum mismunandi frumugerðum er hringtengt AMP (cAMP). Hringtengt AMP er myndað úr ATP af ensíminu adenýlýlsýklasa (Mynd 9.12). Meginhlutverk cAMP í frumum er að bindast og virkja ensím sem kallast cAMP-háður kínasi (A-kínasi). A-kínasi stjórnar mörgum lífsnauðsynlegum efnaskiptaferlum: hann fosfórar serín- og þreónínleifar markpróteina sinna og virkjar þau í ferlinu. A-kínasi finnst í mörgum mismunandi frumugerðum og markpróteinin eru mismunandi eftir frumugerð. Þessi munur veldur breytilegri svörun við cAMP í mismunandi frumum.

Cyclic A M P is made from A T P by the enzyme adenylyl cyclase. In the process, a pyrophosphate molecule composed of two phosphate residues is released. Cyclic A M P gets its name because the phosphate group is attached to the ribose ring in two places, forming a circle. — **Mynd 9.12.** Þessi skýringarmynd sýnir myndun hringtengds AMP (cAMP). cAMP þjónar sem annars stigs boðberi sem virkjar eða óvirkjar prótein innan frumunnar. Boðinu lýkur þegar ensím sem kallast fosfódíesterasi breytir cAMP í AMP.

Inósítólfosfólípíð eru lípíð sem eru til staðar í litlum styrk í frumuhimnunni og geta einnig breyst í annars stigs boðbera. Þar sem þessar sameindir eru himnuhlutar eru þær staðsettar nálægt himnubundnum viðtökum og geta auðveldlega víxlverkað við þá. Fosfatidýlinósítól (PI) er helsta fosfólípíðið sem gegnir hlutverki í frumuboðskiptum. Ensím sem kallast kínasar fosfóra PI og mynda PI-fosfat (PIP) og PI-bisfosfat (PIP₂).

Ensímið fosfólípasi C klýfur PIP₂ og myndar díasýlglýseról (DAG) og inósítólþrífosfat (IP₃) (Mynd 9.13). Þessar afurðir klofnunar PIP₂ þjóna sem annars stigs boðberar. Díasýlglýseról (DAG) verður eftir í frumuhimnunni og virkjar próteinkínasa C (PKC), sem fosfórar síðan serín- og þreónínleifar í markpróteinum sínum. IP₃ flæðir inn í umfrymið og binst bindilstýrðum kalsíumgöngum í frymisnetinu til að losa Ca²⁺, sem heldur boðfallsröðinni áfram.

The molecular structures of P I P subscript 2 baseline, D A G, and I P subscript 3 baseline are shown. P I P subscript 2 baseline is a phospholipid that is cleaved by phospholipase C to form D A G, which has a long hydrophobic tail, and I P subscript 3 baseline, a ring structure with three phosphates attached. — **Mynd 9.13.** Ensímið fosfólípasi C brýtur PIP2 niður í IP3 og DAG, sem bæði þjóna sem annars stigs boðberar.